中国原创抗阿尔茨海默症新药首次阐明机制

中国原创抗阿尔茨海默症新药首次阐明机制
2019-09-08 澎湃新闻作者:责任编辑NO。卢泓钢0469

(原标题:我国原创抗阿尔茨海默症新药初次说明机制:重塑肠道菌群平衡)

汹涌新闻记者 贺梨萍

2018年7月,临床III期揭盲实验成果显现,我国本乡研制的抗阿尔茨海默病(AD)原创新药GV-971在认知功用改进的首要效果方针上到达预期,具有极显着的统计学含义和临床含义,且不良反响事情发作率与安慰剂组适当,安全性好,合适长时间服用。

4个月之后,2018年11月,国家药品监督管理局承受GV-971新药上市申报。而在这一新药在上一年引发全球巨大重视之前,我国科学院上海药物研讨所研讨员耿美玉等人已为与此相关的课题进行了长达22年的研讨。

在等候获准上市期间,环绕GV-971的一些重要机制研讨仍在持续。9月6日,闻名学术期刊《细胞研讨》(Cell Reserch)在线宣告了研讨论文“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression”,耿美玉等人使用AD小鼠模型发现,在AD开展进程中,肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的反常堆集,诱导外周促炎性T helper 1(Th1)细胞的分解和增殖,并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内原有的M1型小胶质细胞一起活化,导致AD相关的神经炎症发作。

更重要的是,研讨团队发现初次明晰了新式AD医治药物GV-971的效果机制:经过重塑肠道菌群平衡、下降外周相关代谢产品苯丙氨酸/异亮氨酸的堆集,减轻脑内神经炎症,然后改进认知障碍,到达医治AD的效果。

研讨团队在论文中指出,他们的研讨成果强调了肠道菌群失调导致神经炎症在AD开展中的效果,并提出了一种经过重塑肠道菌群来医治AD的新战略。

世界闻名阿尔茨海默症专家、美国神经学协会主席、华盛顿大学教授David M. Holtzman等学者在Cell Research同期宣告题为“The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮点评述。Holtzman等人标明:毫无疑问,这项研讨的依据进一步支撑了一种新的观念,即应进一步探究经过GV-971或其他战略调理肠道菌群来推迟AD开展。

该研讨论文由上海绿谷制药有限公司、中科院上海药物研讨所、上海交通大学阿尔茨海默病确诊中心等单位协作完结,上海绿谷制药有限公司王薪懿在内的4位研讨人员为并列第一作者,耿美玉为通讯作者。

值得一提的是,该研讨成果宣告于《细胞研讨》。与这一本乡原创新药相照应的是,《细胞研讨》也是一本我国本乡生长起来、包含细胞生物学的月度同行评定世界科学期刊,由我国科学院主管、我国科学院上海生命科学研讨院生物化学与细胞生物学研讨所主办。现在,该期刊由闻名的天然出书集团与中科院上海生命科学研讨院协作出书,并隶属于我国细胞生物学学会。近年来,期刊最新影响因子为17.848,已比肩世界尖端期刊Nature、Cell、Science的子刊,成为亚太地区生命科学范畴期刊影响因子最高的期刊。

抗阿尔茨海默症新靶标:肠道菌群

阿尔茨海默症,俗称老年痴呆症,是一种发病进程缓慢的神经退行性疾病。1906年,德国精神病学家和病理学家爱罗斯?阿尔茨海默(Alois Alzheimer)初次发现并以他的姓名命名了这种疾病。

该疾病乃至被以为或比癌症更难抵挡。最新统计数据显现,2018年全球有近5000万AD患者,到2050年估计将添加至1.52亿人。现在关于该病的致病机理则议论纷繁,干流假说首要会集在β-淀粉样蛋白(Aβ)堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化,此前一切的医治都会集在消除由此发生的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。

论文中说到,曩昔几十年时间里,全球制药巨子和范畴内科学家支付巨大尽力,寻求缓解阿尔茨海默症进程乃至反转阿尔茨海默症的药物。但是,他们靶向β淀粉样蛋白或tau蛋白的医治战略在临床实验中全军覆没。

这一困局促进科学家们寻求其他突破口,为这一杂乱的疾病开发新的医治战略,有别于干流的致病机理连续被提出。

就在8月,《美国化学学会中心科学》(ACS Central Science)的一篇论文即提出一种新理论,美国加州大学河岸分校化学教授Ryan R. Julian以为,“除了斑块,溶酶体贮积(lysosomal storage)也存在于阿尔茨海默症患者的大脑中。作为不会进行细胞分裂的软弱细胞,神经元就很简单遭到溶酶体问题,尤其是溶酶体贮积的影响,咱们以为,这或许是阿尔茨海默病的原因之一。”

而近几年被研讨更多的则是关于肠道菌群与脑疾病之间的联络。长时间研讨肠道免疫系统与微生物的互刁难健康和疾病影响的我国科学技术大学生命科学学院教授朱书标明,肠道微生物与疾病的研讨无疑是生命科学范畴最抢手的论题之一,指数级添加的数据标明,“肠道-肠道微生物-大脑”双向调理系统不再仅仅是一个概念,这种双向效果形式组成了由上至下(top-down)和由下至上(down-top)的两种调理系统。

现在,肠道菌群紊乱与一系列神经系统疾病包含自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等的关联性也越来越明晰。因而,针对这些神经系统疾病,研讨人员的目光已逐渐从靶向中枢神经系统转移到靶向肠道微生物或许肠道免疫特征的研讨上来。

据朱书总结,现在,有关肠道影响神经退行性疾病研讨中,对帕金森症(PD)的研讨最为深化,且近期取得了一系列突破性开展。

就在本年6月,约翰?霍普金斯医学院细胞工程研讨所所长、神经学家Ted Dawson及其研讨团队宣告在世界闻名学术期刊《神经元》(Neuron)杂志上的一项研讨就有力证明了十几年前即提出的一种假说,也便是帕金森病的病理或许始于肠道,并且在患者体现出症状之前的好久已从肠道转移到大脑。

Dawson等人证明,肠道中过错折叠的α-synuclein蛋白能够经过迷走神经从肠道传递到小鼠的大脑,而阻断这种传递途径——例如堵截迷走神经,就或许是防备帕金森病的物理和认知体现的要害。Dawson说,“这是该范畴的一个令人兴奋的发现,为前期干涉该病供给了一个方针。”

而肠道菌群失衡与AD开展的相关性也日益成为热点论题。耿美玉等人在论文中相同指出,肠道菌群失调可损害宿主免疫反响,促进各种炎症性疾病的开展,这好像也适用于AD相关的炎症。在动物和人类身上进行的研讨的新依据均支撑,肠道菌群失调与AD开展进程中小胶质细胞活化之间存在联络,肠道微生物群或许参加调理AD疾病汇进程中小胶质细胞活化和神经炎症。

17年“药荒”后我国原创新药带来新曙光

但是,现在对AD开展中肠道和大脑之间相关联之间的机制了解依然十分有限。

耿美玉等人的这项研讨旨在讨论肠道菌群与AD开展之间的机制联络,并讨论潜在的干涉战略。为此,研讨团队研讨了AD开展不同阶段肠道菌群动态改变与神经炎症的联络,初次供给了AD肠道菌群失调诱导大脑神经炎症的详细分子机制。

研讨团队发现,肠道菌群失调导致包含苯丙氨酸和异亮氨酸在内的氨基酸的反常堆集,这些反常氨基酸开释到外周血液,可促进Th1细胞等外周免疫细胞的分解和增殖,然后添加外周促炎型Th1等免疫细胞向大脑中的滋润,导致神经炎症的发生。

更为重要的是,研讨团队还验证了该团队研制的医治AD原创新药GV-971对AD转基因小鼠认知功用障碍的改进效果。使用水迷宫和Y迷宫实验,研讨团队证明,转基因小鼠承受GV-971医治3个月后,认知功用障碍有显着改进。初次提醒GV-971经过重塑肠道菌群平衡,下降肠道菌群代谢产品特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的发生,下降外周及中枢炎症,削减脑内Aβ堆积和Tau过度磷酸化,然后改进认知功用障碍。

值得注意的是,这也是初次从机制层面详细论述了GV-971对AD发生效果的原因。

AD进程中“肠脑轴”调理示意图及GV-971干涉战略。

而早在上一年7月,上海绿谷制药有限公司就已宣告,GV-971的临床III期实验顺利完结。这项临床实验在我国进行,是一项随机双盲、安慰剂对照的36周研讨,旨在点评GV-971医治轻、中度阿尔茨海默症患者。

临床III期实验成果显现,GV-971在认知功用改进的首要效果方针上到达预期,具有极显着的统计学含义和临床含义,且不良反响事情发作率与安慰剂组适当,安全性好,合适长时间服用。

值得注意的是,海洋来历的寡糖药物GV-971是近17年来全球AD医治范畴首个在临床III期实验中获得成功的药物。此前全球制药巨子在该范畴纷繁折戟,到现在,全球累计研制投入超越6000亿美元,临床实验失利药物有320余个,失利率高达99.6%。

耿美玉等人的这项研讨总结道,GV-971经过重塑肠道菌群平衡,下降肠道菌群代谢产品特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的发生,下降外周及中枢炎症,削减脑内Aβ堆积和Tau过度磷酸化,然后改进认知功用障碍。除此之外,GV-971还能直接透过血脑屏障按捺Aβ聚集体的构成,并使已构成的聚集体解聚。

朱书点评道,GV-971这种共同效果机制的说明为该药III期临床实验的显着有效性与安全性供给了重要的科学依据。

他将该战略称为AD医治的“我国计划”。“虽然这一‘我国计划’是否能为AD的医治带来革命性的改变需要药物上市后在更多患者集体获益后再予点评,但本研讨的科研成果无疑大大增强了咱们对AD医治改进的决心。”

本文来历:汹涌新闻 责任编辑:王凤枝_NT2541

“如果发现本网站发布的资讯影响到您的版权,可以联系本站!同时欢迎来本站投稿!